鞘氨醇-1-磷酸(S1P)是近年來發現的具有重要生理功能的生物活性脂類,是來源于鞘脂代謝途徑的多效性信號分子,廣泛存在于血液、淋巴液、紅細胞、中性粒細胞、血小板細胞,在形成S1P的同時,可經S1P磷酸化酶作用脫去磷酸基生成鞘胺醇,也可經S1P裂解酶(S1PL)不可逆地分解為磷脂酰乙醇胺和棕櫚醛,從而保證了人體生理環境中S1P的動態平衡。
S1P生物學效應的多樣性主要取決于偶聯蛋白受體的亞型及細胞組織中G蛋白受體的特異性表達。目前共發現S1P受體(S1PR)1~5這五種亞型,S1P1、S1P2和S1P3普遍表達于體內的各種組織。
在胚胎發育階段,S1P1在血管系統高度表達,對脈管系統的正常發育尤為重要;而在成人組織中,S1P1表達于多種組織器官,包括腦、肺、肝、心和脾,并且是淋巴細胞表面的重要受體,介導淋巴細胞的歸巢。S1P1主要通過結合Gi和G12/13蛋白發揮多種生物學效應,如血管屏障保護作用、介導淋巴細胞的歸巢作用等。
肝細胞癌(HCC)是具有侵略性的癌癥之一。具有高度血管化特點,血管豐富,預后性差,肝癌細胞容易轉移到與其相鄰的器官。血管生成是肝細胞癌發生、生長、轉移的一個基本過程,抗血管生成療法對HCC展現出了強大的抗癌能力。
桂林醫科大學附屬醫院病理科的研究團隊發現S1PR1在HCC組織血管中選擇性的高度表達。HCC細胞培養基中促血管因子(S1P,IL-6,VEGFA)通過STAT3在Y705的磷酸化,誘導ECs中的S1PR1上調。S1PR1通過CerS3下調,降低神經酰胺水平促進血管生成,因此抑制S1PR1是作為HCC抗腫瘤治療很有前景的方法。
在神經酰胺補救途徑中,SPH通過神經酰胺合成酶(CerS1-6)轉化為神經酰胺。根據Mehra VC, Jackson E, Zhang XM等人的研究報告C2-神經酰胺(人工合成的神經酰胺)可抑制HUVECs中管狀形成,并抑制AKT/ERK信號,以阻止血管生成。雖內源性神經酰胺對哺乳動物血管生成作用尚未明確,但本文作者研究發現S1PR1在HCC血管ECs中上調促進了HCCD的血管生成和肝癌的發展進程。S1PR1促進的血管生成與CerS3以來的神經酰胺水平下降相關。同時,S1PR1的水平在高濃度Lenvatinib處理下下降,S1PR1敲除介導的血管生成抑制作用在接觸Lenvatinib 后增強。因此S1PR1促進血管生成的新機制可能為HCC的抗血管生成治療提供新策略。
該團隊首先評估了S1PR1在HCC中的表達,根據與CD31的共同定位,發現它主要在HCC血管ECs中過量表達。第二,在體外和體內實驗中,S1PR1的低表達和高表達表現出相反效果,而且敲除S1PR1的表達后,HCC腫瘤小鼠血管的密度降低。第三,通過機理研究發現S1PR1 調節血管 ECs中神經酰胺代謝的重新編程影響HCC血管生成和進展。第四,使用 Lenvatinib或W146靶向S1PR1顯示出優異的抗血管生成作用,可考慮用于治療HCC。重要的是研究顯示,結合Lenvatinib和 HAECs的S1PR1敲除將是抗HCC血管生成的更有效方法。綜上所述,該團隊的研究結果確定S1PR1是治療HCC的一個有前途的研究方向。
本研究中使用?;?827245貨號基質膠,進行了ECs成管實驗與裸鼠皮下成瘤實驗。
?;|膠具有低內毒素、兼容性高、批間穩定性高等優點,嚴格完善的質檢體系為各位學者老師的實驗研究保駕護航;清澈透亮的膠滴為類器官的顯微觀測與數據分析減少障礙。既有價格實惠性能優異的高性價比產品,又有暢所欲言互幫互助的各實驗的討論平臺,因此?;|膠飽受國內外用戶青睞。同時?;锲诖c各位學者老師在的交流,若您將研究發文與?;锓窒?,將得到?;锏莫剬W金。
?;锲诖c各位學者老師的合作交流。
doi.org/10.1038/s41419-022-05210-z
1.Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71:209–49.
2.Lin J, Cao S, Wang Y, Hu Y, Liu H, Li J, et al. Long non-coding RNA UBE2CP3 enhances HCC cell secretion of VEGFA and promotes angiogenesis by activating ERK1/2/HIF-1alpha/VEGFA signalling in hepatocellular carcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2018;37:113.
3.http://www.helioeast。。com/newsinfo.asp?type=2&id=16597
聯系我們
廈門?;锟萍加邢薰?/span> 公司地址:廈門火炬高新區(翔安)產業區翔星路88號育成中 心E205-234室 技術支持:化工儀器網掃一掃 更多精彩
?;娞柖S碼
?;曨l號二維碼